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不溶性微粒應(yīng)用專題 | ALP_AN_200_CN_中國(guó)藥典2025年版不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外藥典的靠攏趨勢(shì)
奧法美嘉微納米應(yīng)用工程中心 - 陳祎園
中國(guó)藥典不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)的演進(jìn)之路—對(duì)比2020版、2025版與USP，洞察國(guó)際接軌新趨勢(shì)
2025年版本的中國(guó)藥典在不溶性微粒檢測(cè)領(lǐng)域迎來(lái)重要修訂與補(bǔ)充，不僅對(duì)原有<0903>不溶性微粒檢查法進(jìn)行了多項(xiàng)更新和優(yōu)化，還新增<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法和<3903>眼用注射劑不溶性微粒檢測(cè)專章。本文將這些更新內(nèi)容與美國(guó)藥典（USP）這一國(guó)際主流藥典進(jìn)行比對(duì)，剖析中國(guó)藥典在檢測(cè)范圍和質(zhì)控理念等方面的調(diào)整邏輯，揭示其向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)逐步靠攏的趨勢(shì)[1]。以下是2025 年版中國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)的更新要點(diǎn)：
表1.2025年中國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)更新要點(diǎn)
一、關(guān)于中國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)專章的修訂
美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）與日本藥典（JP）在注射液不溶性微粒檢測(cè)的核心要求高度一致：三者均以光阻法和顯微計(jì)數(shù)法為基礎(chǔ)檢測(cè)手段，對(duì)≥10μm 和≥25μm 粒徑微粒的限定標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，且在方法優(yōu)先級(jí)（光阻法為主、顯微法為輔）、系統(tǒng)適用性基本要求等保持同步，技術(shù)要求無(wú)本質(zhì)差異。鑒于此，本文將重點(diǎn)對(duì)比中國(guó)藥典（ChP）與 美國(guó)藥典（USP）的具體差異；若需詳細(xì)了解 USP、EP、JP 及 ChP 在檢測(cè)流程、樣品處理、專項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)等方面的細(xì)節(jié)異同，可參考李月、沙先誼撰寫(xiě)的《各國(guó)對(duì)注射液不溶性微粒的監(jiān)管要求及在生物技術(shù)藥物的應(yīng)用思考》（《中國(guó)藥事》2024 年第 38 卷第 1 期）[2]。
以下是2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法更新部分與美國(guó)藥典USP的逐項(xiàng)對(duì)比：
表2.CP<0903>不溶性微粒檢查法更新與USP對(duì)比
從上表中可以看出，從檢查對(duì)象、用水標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試取樣到儀器管理，CP2025年的改動(dòng)整體趨勢(shì)朝著USP的規(guī)則調(diào)整，既讓檢測(cè)過(guò)程和結(jié)果更可靠，也方便和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌[3]。
二、關(guān)于新增章節(jié)藥包材不溶性微粒測(cè)定法
中國(guó)藥典對(duì)藥包材的要求在不斷收緊，且越來(lái)越向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)看齊。2025年版《中國(guó)藥典》<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法，以原國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)（YBB，如YBB00272004-2015等）為基礎(chǔ)升級(jí)而來(lái)，構(gòu)建了“1+4+58”體系，以9621通用要求為總綱，配套玻璃、橡膠、塑料、金屬 4 類材質(zhì)專項(xiàng)原則和 8項(xiàng)檢測(cè)方法，覆蓋范圍從傳統(tǒng)的玻璃、塑料擴(kuò)展到金屬等更多材質(zhì)[4][5]。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，USP/EP 無(wú)包材單獨(dú)章節(jié)，僅提制劑整體微粒要求（如 USP788、EP2.9.19），國(guó)外采用較多的是ISO設(shè)的專用標(biāo)準(zhǔn)，如膠塞活塞類的ISO 8871-3，免洗免滅注射劑瓶的ISO 21882等[6][7]。
2025年版《中國(guó)藥典》新增的4206 藥包材不溶性微粒測(cè)定法，其規(guī)定十分細(xì)致，適用范圍明確包含注射劑用橡膠密封件、塑料容器、預(yù)灌封注射器活塞及金屬容器等關(guān)鍵組件，實(shí)現(xiàn)了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)包材的全面覆蓋。檢測(cè)時(shí)，光阻法要求振蕩頻率嚴(yán)格控制在 300 轉(zhuǎn)/分 ±10 轉(zhuǎn)/分，每次取樣量不少于 5mL，還需棄去首次數(shù)據(jù)取后續(xù) 3 次的平均值，光阻法結(jié)果不達(dá)標(biāo)時(shí)，必須用顯微計(jì)數(shù)法復(fù)驗(yàn)，通過(guò)雙重質(zhì)控保障結(jié)果可靠。這些操作細(xì)節(jié)，既讓藥包材標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，也便于和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)[8]。
以下是CP2025<4206>、YBB00272004-2015、 ISO21882的對(duì)比：
表3.CP2025<4206>、YBB00272004-2015、ISO 21882對(duì)比
三、關(guān)于新增章節(jié)眼用注射劑不溶性微粒檢測(cè)
在2025年版《中國(guó)藥典》實(shí)施前，我國(guó)藥典雖對(duì)靜脈注射劑的不溶性微粒檢測(cè)有明確要求，但未針對(duì)眼用注射劑制定專門(mén)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，難以充分適配眼內(nèi)組織對(duì)微粒污染的高敏感性需求。隨著醫(yī)藥監(jiān)管與國(guó)際接軌的推進(jìn)，2025年版《中國(guó)藥典》首次收載3903 生物制品眼內(nèi)注射劑不溶性微粒檢查法”填補(bǔ)了這一空白。該標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)規(guī)范上緊密對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)要求，參照美國(guó)藥典USP〈789〉眼用注射劑不溶性微粒檢測(cè)專章和中國(guó)藥典CP0903不溶性微粒檢測(cè)專章的檢測(cè)要求，吸收國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)建立更精準(zhǔn)的專屬標(biāo)準(zhǔn)，既強(qiáng)化了眼內(nèi)注射劑的安全性控制，也實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際主流藥典在眼科制劑質(zhì)量控制體系上的實(shí)質(zhì)性接軌。
表4.CP<3903>眼用制劑不溶性微粒檢查法與USP<789>對(duì)比
綜上所述，2025年版《中國(guó)藥典》在不溶性微粒檢測(cè)方面的修訂與新增條款，體現(xiàn)出明顯的國(guó)際接軌趨勢(shì)。一方面，通過(guò)對(duì)檢測(cè)范圍、取樣方法、檢查用水和儀器校準(zhǔn)等環(huán)節(jié)的優(yōu)化，中國(guó)藥典逐步與國(guó)際主流藥典保持一致，建立起更科學(xué)、合理且可比對(duì)的檢測(cè)體系；另一方面，在藥包材與眼用注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，中國(guó)藥典不僅補(bǔ)齊了長(zhǎng)期缺失的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，還在部分指標(biāo)上提出了嚴(yán)于國(guó)際的要求，凸顯監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥品安全性的高度重視。此次藥典不溶性微粒檢測(cè)更新，從范圍和調(diào)整幅度上來(lái)看，都是一次具有顯著規(guī)模與重要意義的關(guān)鍵更新，這對(duì)藥企提出了更高標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管也會(huì)更嚴(yán)，因此藥企需要更加重視不溶性微粒檢測(cè)，主動(dòng)適配新規(guī)，保障藥品質(zhì)量?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，中國(guó)藥典將在全球藥典體系中進(jìn)一步提升權(quán)威性和兼容性，為保障公眾用藥安全與推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際化發(fā)展提供堅(jiān)實(shí)支撐。
此外，值得關(guān)注的是，近年來(lái)USP在<1788>通則中新增動(dòng)態(tài)圖像法作為不溶性微粒檢測(cè)的第三法，該方法能通過(guò)顆粒形貌分析作為傳統(tǒng)光阻法的正交方法，適用于生物藥研發(fā)中蛋白聚集體的分析，適配眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域的微粒監(jiān)控，目前為推薦研究方法，未納入<788>強(qiáng)制放行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行產(chǎn)品放行仍以光阻法和顯微計(jì)數(shù)法為主。結(jié)合 2025 版中國(guó)藥典向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)靠攏的趨勢(shì)，未來(lái)我國(guó)藥典或可能借鑒這一技術(shù)方向，尤其在生物藥、復(fù)雜制劑等領(lǐng)域探索其應(yīng)用價(jià)值。藥企可關(guān)注這一動(dòng)態(tài)，以適配潛在的標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)需求[9]。
參考文獻(xiàn)
[1] 張軍，寧保明，韋石鳳，等.2025年版《中國(guó)藥典》(四部)通用技術(shù)要求和指導(dǎo)原則增修訂概況[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2025,26(1):34-43.
[2] 李月，沙先誼. 各國(guó)對(duì)注射液不溶性微粒的監(jiān)管要求及在生物技術(shù)藥物的應(yīng)用思考[J].中國(guó)藥事，2024,38(1):11-23.
[3] USP<788>Particulate Matter in Injections[S]. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2020.
[4] 中華人民共和國(guó)藥典（四部）<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法[S]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2025.
[5] 包裝材料不溶性微粒測(cè)定法：YBB 00272004-2015[S]. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2015.
[6] Sterile and ready-for-filling empty glass vials for injectable preparations: ISO 21882:2019[S]. Geneva: International Organization for Standardization, 2019.
[7] EP<2.9.19>Particulate Contamination: Subvisible Particles[S]. Strasbourg: Council of Europe, 2023.
[8] 王冬偉，李文麗，熊巍，等.《中華人民共和國(guó)藥典》(2025年版)藥包材不溶性微粒測(cè)定法研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2024,43(11):1740-1744.
[9] USP<1788>Methods for the Determination of Subvisible Particulate Matter[S]. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2020.
